《大马帮》以二十世纪初的云南为背景，讲述了以董绍堂、纳若兰、天驰等人为代表的马帮故事。董绍堂本是老实巴交的赶马人，因被诬陷杀人而踏上复仇之路，在这个过程中逐渐成长为马锅头。纳若兰是个敢爱敢恨的女子，她与董绍堂有着复杂的情感纠葛。天驰则是董绍堂的好兄弟，他们一同在马帮生涯中历经风雨。马帮在行走于滇缅边境的过程中，不仅要面对恶劣的自然环境，还要应对土匪的抢劫、官府的刁难等重重困难。他们凭借着坚韧不拔的意志和团结协作的精神，一次次化险为夷，同时也在这个过程中坚守着自己的道义和原则，展现了马帮人独特的魅力和精神风貌。