《我的媳妇是女王》围绕三对夫妻展开故事。开心麻花演员雷佳音饰演的汤帅，是个事业上不得志的小职员，他的媳妇安琪（霍思燕 饰）是个强势的职场女性，两人因家庭和事业的双重压力矛盾不断。汤帅的母亲又从中添乱，让家庭关系更加紧张。 大明星李开心（王晓晨 饰）嫁给了草根厨师段大伟（曹征 饰），身份的巨大差异使他们的婚姻面临诸多挑战。李开心的明星光环和大伟的平凡生活形成鲜明对比，两人在生活习惯和观念上冲突不断。 家庭主妇罗美媛（顾艳 饰）的丈夫陈放（韩童生 饰）事业有成后有了外遇，美媛从最初的隐忍到后来勇敢反击，重新找回自我。三对夫妻在经历了一系列的矛盾、争吵和危机后，最终都找到了属于自己的幸福方向，学会了理解、包容与珍惜。