《惊声尖叫5》故事发生在伍兹伯勒小镇，这里曾发生过一系列恐怖杀人案。女主角西德尼虽已远离小镇，但新的杀戮又开始了。年轻女孩塔拉在家中遭遇鬼脸杀手袭击，她的姐姐萨姆赶回家中。萨姆发现自己与过去的案件有着千丝万缕的联系，原来她是第一部凶手比利的女儿。随着调查深入，更多人被卷入这场杀戮，包括塔拉的朋友、小镇警察等。杀手不断作案，利用各种恐怖手段制造恐慌。萨姆、塔拉等人一边躲避杀手追杀，一边努力找出真凶。最终，她们凭借智慧和勇气，揭开了杀手的真面目，成功阻止了新的悲剧发生。