《惊声尖叫2》紧接着第一部的剧情展开。女主角希德妮经历了第一部的恐怖杀戮后，进入大学开始新生活。然而，新的杀戮狂潮再次袭来，校园里接连发生命案，死者死状凄惨。凶手戴着鬼脸面具，手持匕首，在校园的各个角落制造恐怖。希德妮的朋友、同学纷纷成为凶手的目标，她自己也陷入了极度危险之中。与此同时，记者盖尔和警探杜威也卷入其中，盖尔为了追踪新闻真相，杜威则为了保护希德妮和大家的安全。随着调查的深入，他们逐渐发现凶手似乎与第一部的案件有着千丝万缕的联系，而真相也在一次次的惊险刺激中慢慢浮出水面。