《毒枭第一季》以哥伦比亚大毒枭巴勃罗·埃斯科瓦尔的故事为核心展开。埃斯科瓦尔从一个小混混崛起成为掌控哥伦比亚毒品贸易的巨头，建立起庞大的毒品帝国，财富和权力让他成为当地的传奇人物，甚至能操纵政治、影响司法。他在麦德林过着奢华生活，却也面临着各方压力。美国缉毒局探员墨菲和哥伦比亚警官佩纳联手调查他，他们深入危险的毒贩世界，面临着生命威胁和腐败的司法体系的阻碍。埃斯科瓦尔为了保住自己的地位和财富，不惜使用暴力手段，暗杀对手、威胁政府官员。随着警方和国际势力的不断施压，他的毒品帝国逐渐出现裂痕，各方势力的冲突也愈发激烈，一场正义与邪恶的较量在哥伦比亚的土地上拉开了帷幕。