《毒枭第二季》延续第一季剧情，聚焦大毒枭巴勃罗·埃斯科瓦尔。上一季末他越狱后，本季成为警方头号目标。司法部长瓦伦西亚决心将其绳之以法，组建特别行动小组，与美国DEA特工协同作战。巴勃罗则凭借庞大毒品网络和众多追随者负隅顽抗，他袭击警局、暗杀政要，制造恐怖氛围。同时，他的家人也陷入困境，妻子和孩子在逃亡中面临诸多危险。巴勃罗的弟弟也被卷入这场斗争。随着警方追捕力度加大，巴勃罗的势力逐渐被削弱，他的藏身之处不断被曝光，最终在一场激烈枪战中结束罪恶一生，哥伦比亚的毒品危机也暂时得到缓解。