《我的冤家住对门》围绕周书明和刘莉这对冤家展开。周书明是出版社编辑，刘莉则是小有名气的畅销书作家。两人本是大学同学，周书明曾暗恋刘莉，可刘莉却嫁给了别人。多年后，命运弄人，他们成了对门邻居。刘莉因丈夫出轨离婚，带着女儿生活，周书明也经历了婚姻的不如意。两人在生活中摩擦不断，从楼道里的小争执到生活习惯的冲突，矛盾频发。然而，在一次次的争吵和互相帮助中，他们逐渐放下过去的成见，开始重新认识彼此。随着相处的深入，两人的感情也悄然发生变化，最终从冤家变成了爱人，开启了新的生活篇章。