《老大靠边闪2》承接前作，黑帮老大保罗·维蒂因压力问题曾接受心理医生本·索贝尔治疗。这次，保罗因证人保护计划被政府安排到亚利桑那州，本也被要求一同前往继续为他治疗。在亚利桑那，保罗的黑帮身份与当地环境格格不入，闹出不少笑话。同时，本在陪伴保罗的过程中，自己的生活也受到影响，家庭关系出现危机。而保罗在新环境中面临新的黑帮势力威胁，他和本必须携手应对。两人在一系列啼笑皆非的事件中，友情进一步加深，共同克服困难，化解危机。